Pemberian Growth Hormone, Dehydroepiandrosterone dan Testosteron untuk Anti-penuaan: Pro dan kontra

PENDAHULUAN Saat ini terdapat banyak kelompok dokter yang bergabung dalam kelompok profesi yang mempelajari dan mempraktekkan pengetahuan kedokteran untuk mengatasi masalah penuaan. Terdapat pula himpunan seminar yang mengikutsertakan mereka yang bukan dokter. Kelompok profesi yang pertama didirikan pada tahun 1993 di Amerika Serikat adalah American Academy of Anti-Aging Medicine, disingkat A4M. Setelah itu menyusul banyak organisasi serupa yang turut aktif melakukan penelitian dan pendidikan dalam mengatasi masalah penuaan serta menyebarluaskan pandangannya kepada para dokter dan masyarakat, antara lain British Society of Anti-Aging Medicine (BSAAM), Swiss Academy of Anti-Aging Medicine (SAAM), Asia-Oceania Federation of Anti-Aging Medicine (OAFAAM), European Society of Anti Aging Medicine (ESAAM), World Society of Anti-Aging Medicine (WOSAAM), dll. Di Indonesia juga sudah ada beberapa perkumpulan baik yang anggotanya khusus hanya dokter maupun yang menghimpun juga tenaga bukan dokter. Banyak cara yang dianjurkan oleh kelompok-kelompok tersebut untuk mengatasi masalah penuaan dengan jalan menunda penuaan, mempertahankan kemudaan bahkan memudakan kembali. Cara-cara tersebut antara lain dengan pemberian hormon, pengaturan makan (diet), pemberian penambah (suplemen) nutrisi anti-oksidan, olahraga, dan pengaturan gaya hidup lainnya. 1 Pada makalah ini dibahas pandangan kelompok anti-penuaan terhadap upaya anti-penuaan khususnya mengenai penggunaan hormon-hormon Growth Hormone (GH), Dehydroepiandrosterone (DHEA) dan Testosteron (T), dan juga beberapa hasil penelitian baik yang menunjang, tidak menunjang maupun yang menunjang sebagian atau belum jelas. Pandangan Kelompok Anti-penuaan Menurut Klatz R, yang menjadi president A4M: Apabila pada praktek kedokteran yang biasa dikenal dokter mengobati penyakit tetapi menerima proses penuaan sebagai suatu hal yang alamiah maka kelompok A4M menganggap proses penuaan adalah juga suatu penyakit / patologis progresif dan degeneratif yang mengenai tiap sel, jaringan dan organ tubuh dimana proses ini dapat diobati. Kelompok ini memperkenalkan diri sebagai kedokteran anti-penuaan (anti-aging medicine), merupakan cabang baru ilmu kedokteran yang mempelajari penyebab penyakit dan penuaan serta menawarkan rencana untuk memperlambat, menghentikan, atau bahkan membalikkan ke keadaan lebih muda kembali. Program menawakan bukan hanya perpanjang masa hidup (life-span) tetapi perbaikan kesehatan (health-span) fisik dan mental (health and well-being), sebagai kedokteran pencegahan (preventive medicinie). 2,3 Salah satu penelitian yang mendorong perkembangan anti-penuaan ini adalah laporan Rudman G dkk tahun 1990 tentang hasil pemberian Growth hormone (GH) selama 6 bulan kepada 12 orang laki-laki usaha 61-81 tahun dengan kadar insluin-like growth factor I (IGF-1) rendah. Diketahui IGF-1 memperantarai kerja GH dan kadarnya mencerminkan kadar GH dalam sirkulasi. Kadar GH sendiri sukar diukur sebab masa paruhnya singkat. Hasilnya kadar IGF-1 meningkat, massa tubuh nirlemak (lean body mass=LBM) meningkat, dan massa lemak berkurang. Diberikan komentar bahwa perubahan tubuh tersebut setara dengan menghilangkan proses penuaan selama 10-20 tahun. 4 Hasil ini kemudian dijadikan dasar klaim bahwa GH dapat membalikkan proses penuaan. FDA, telah menyetujui pemberian GH hanya bagi anak dan orang dewasa dengan defisiensi GH. Dalam prakteknya penggunaan GH lebih luas sebagai anti-penuaan; tidak hanya mengembalikan kadar GH atau IGF-1 ke rentang rujukan tetapi diusahakan mencapai tingkat kadar puncak sewaktu usia 20-30 tahun (kadar yang diinginkan). Diajukan pandangan bahwa “hormon menurun bukan karena penuaan tetapi penuaan terjadi karena hormon menurun” (toeori neuroendokrin). 3 Kelompok ini percaya bahwa pemberian GH akan memudahkan kulit (menghilangkan keriput, menambah tebal kulit, menumbuhkan dan menghitamkan rambut), memudakan tulang (menambah kepadatan masa tulang), meregenerasi organ jantung, hati, ginjal dan paru agar berfungsi seperti semasa muda kembali, merevitalisasi sistem imun, anti-obesitas, anti sindroma metabolik, mengurangi lemak dan menambah massa otot membentuk tubuh yang atletis, meningkatkan kebugaran, fungsi seksual dan fungsi kognitif, memudahkan tidur lebih nyenyak, memperbaiki mood, bahkan mencegah penyakit Alzheimer. Motto yang dicanangkan adalah “hidup lebih lama dan lebih baik” yang tentunya amat menarik bagi (hampir) semua orang. 1,3 Merujuk pengobatan penggantian hormon (hormon replacement therapy = HRT) pada perempuan menopause dan kepada andropause pada laki-laki, maka dipergunakan pula hormon-hormon lain seperti DHEA, Testosteron (T), Melatonin, dan lain-lain. DHEA merupakan prekursor Androsteronedione (A) yang akan membentuk Estron dan Testosteron. Estron dapat menjadi Estriol dan Estradiol. Testosteron juga dapat diubah jadi Estradiol atau Dihidrotestosteron (DHT). Testosteron sebagian terdapat bebas (free T), sebagian terikat pada sex hormone binding globulin (SHBG). 3,5 Testosteron pada laki-laki mengatur perkembangan seksual, peran pada libido, kesehatan jantung, paru, tulang, fungsi erektil, daya ingat, memperkuat, mood dan keseluruhan tingkat energi serta kadar kolesterol LDL dan HDL. Pada perempuan T meningkatkan libido, kepekaan seksual, kekuatan otot dan tulang, mengurangi gejala menopuse dan risiko kanker payudara. 3 Promosi telah mendorong penggunaan hormon-hormon tersebut diatas secara luas bahkan secara bebas tanpa resep, sebagai penambahan makanan (food supplement) dan off-label (tidak berdasarkan indikasi yang tercantum pada label). Pada tahun 2001 di Amerika Serikat diperkirakan untuk program anti penuaan GH saja dipergunakan oleh lebih dari 100.000 orang dengan biaya per orang $7.500-10.000 setahun. 5,6,7 Dipergunakan pula cara-cara lain dengan diet (nutrisi, vitamin, mineral, asam amino, detoksikasi), olahraga, anti-stress dan tidur. 1,5 Hasil-hasil penelitian yang mendukung (Pro) Laporan pertama yang legendaris adalah dari Rudman D dkk dari the Dept of Medicine, Medical Collage of Wisconsin USA dengan makalahnya “Pengaruh growth hormone human kepada laki-laki usia lebih dari 60 tahun” yang dimuat dalam New England Journal of Medicine tahun 1990.4 Growth hormone human (hGH) diberikan selama 6 bulan kepada 12 orang laki-laki usia 61-81 tahun, 9 orang lainnya menjadi kontrol dan tidak mendapatkan apa-apa. Semua subyek mempunyai kadar IGF-1 kurang daripada laki-laki muda. Dosis GH yang diberikan sebanyak 0,03 mg GH biosintetis, dua kali lebih tinggi daripada yang biasa diberikan kepada laki-laki dewasa dengan defisiensi GH. Hasil menunjukkan kadar IGF-1 kelompok GH mencapai 500-1500 U/I sedangkan kelompok kontrol rendah dari 350 U/I, peningkatan 4,7 kg (8,8%) massa tubuh nirlemak (lean body mass=LBM), penurunan 3.5-kg (14,4%) massa adiposa, dan peningkatan 0.02 g per cm2 (1,6%), densitas spina lumbal. Selain itu tekanan darah sistolik dan kadar glukosa puasa meningkat bermakna berturut-turut 127,2 ± 5,2 terhadap 119 ± 3,6 mmHg dan 5,8 ± 0,2 terhadap 5,4 ± 0,2 mmol/l (104,4 ± 9 terhadap 97,2 ± 9 mg/dl). Komentar peneliti bahwa perubahan tubuh tersebut setara dengan proses penuaan selama 10-20 tahun dijadikan dasar klaim oleh kelompok anti-penuaan bahwa GH dapat membalikkan proses penuaan dan mendorong banyak penelitian serta praktek pemberian GH untuk anti-penuaan.4 Pada tahun 2006, Giannoulis MG dkk dari Department of Diabetes and Endocrinology, GKT School of Medicine, King’s College London UK, melaporkan “Pengaruh Growth hormone dan atau testosteron pada lansia sehat: suatu uji terkendali acak“. Mereka telah meneliti 80 orang laki-laki lansia sehat, usia 65-80 tahun, dengan uji kenadali-placebo, acak buta ganda selama 6 bulan. Peserta diacak untuk menerima 1) GH placebo atau Te placebo 2) GH manusia rekombinan = recombinant human GH (rhGH) dan Te placebo (GH) 3) Te dan rhGH placebo (Te), atau 4) rhGH dan Te (GHTe). Dosis GH dititrasi selama 8 minggu untuk menghasilkan kadar IGF-I pada paruh atas rentang rujukan khas usia (upper half of the age-specific reference range). Dosis tetap Te (5 mg) diberikan dengan lembar (koyo = patches) transdermal. Hasil menunjukkan LBM meningkat dengan GHTe (P=0.008) dan GH (P=0.004). Lemak tubuh total menurun hanya dengan GHTe (P=0.002). Otot paha tengah (P=0.006) dan kapasitas aerobik (P<0.001) meningkat hanya setelah GHTe. Perubahan kekuatan otot bervariasi meningkat secara bermakna dengan GHTe. Tiada pengaruh penting yang tidak diinginkan yang dilporkan. Kesimpulannya adalah perubahan bermanfaat lebih sering didapatkan pada pemberian kombinasi GH dosis rendah dan Te daripada GH atau Te secara tunggal saja. 8 Ada laporan menarik dari Ruiz-Torres A, de Melo S, Kirzner M. dari University Research Institut of Gerontology and Metabolism, University Autonoma of Madrid, Spanyol dengan judul “Penuaan dan panjang usia berhubungan dengan sekresi growth hormone / insulin-like growth factor-1“. Telah dibandingkan parameter penuaan antara usia muda (kurang dari 39 tahun) dan tua (di atas 70 tahun) dari perorangan dengan kadar IGF-1 sama. Penurunan kadar IGF-1 dibandingkan antara paruh utama dan paruh kedua dari kehidupan dewasa. Ada 250 subyek sehat berusia 19-93 tahun, laki-laki dan perempuan. Hasil menunjukkan laki-laki tua dengan kadar IGF-1 sama dengan yang muda tidak menunjukkan penurunan testosteron dan LBM, juga tiada peningkatan massa tubuh lemak. Parameter metabolic dan nutrisi juga tidak berbeda. Dengan ekstrapolasi garis regresi perpotongan garis dengan sumbu-X pada usia 110 tahun untuk laki-laki dan 132 tahun untuk perempuan. Disimpulkan parameter IGF-1 memberi kesan bahwa sekresi GH pada dewasa berperan penting tidak hanya untuk beberapa manifestasi regresif tetapi juga untuk kekuatan hidup. 9 Selain GH juga sering diberikan DHEA. Villareal DT dkk dari Claude Pepper Older Americans Independence Center, Division of Geratrics and Gerontology, Department of Internal Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, USA melaporkan “Pengaruh penggantian DHEA terhadap kepadatan mineral tulang dan susunana badan pada laki-laki dan perempuan lansia” pada tahun 2000. Mereka telah meneliti pemberian penggantian DHEA kepada lansia dengan kadar DHEAS rendah. Subyek mendapat DHEA oral 50 mg/hari selama 6 bulan. Ada dua kelompok responden, kelompok coba (eksperimen) terdiri dari 10 orang perempuan dan 8 orang laki-laki berusia 73 ± 1 tahun dan kelompok pembanding (kontrol) terdiri dari 10 orang perempuan dan 8 orang laki-laki berusia 74 ± 1 tahun. Hasil menunjukkan kepadatan mineral tulang (bone mass density = BMD) tubuh keseluruhan dan spinal lumbal meningkat (rerata ± SEM; 1.6±0.6% dan 2.5±0.8%, berturutan; P=0.05), massa lemak turun (-1.3±0.4 Kg; P<0.01) dab LBM meningkat (0.9±0.4 kg; P<0.05), juga kadar IGF-I serum (dari 108±8 menjadi 143±7 µg/l; P<0.01) dan kadar T total serum (dari 10.7±1.2 menjadi 15.6±1.8 nmol/l pada laki-laki dan dari 2.1±0.2 menjadi 4.5±0.4 nmol/l pada perempuan; keduanya P=0.05). Disimpulkan hasil mendukung bukti sementara bahwa penggantian DHEA kepada lansia dengan kadar DHEA serum amat rendah dapat mengembalikan sebagian perubahan massa lemak, LBM dan BMD yang disebabkan usia dan menaikkan kemungkinan bahwa peningkatan IGF-I dan atau Testosteron berperan memperantarai pengaruh DHEA. 10 Pada tahun 2004, Villareal DT dan Holloszy JO dari Division of Geriatrics and Nutritional Science, Departement of Medicine, Washington University School of Medicine, St Louis, USA menulis “Pengaruh DHEA terhadap lemak perut dan kerja insulin pada lansia perempuan dan laki-laki: uji terkendali acak”. Mereka meneliti apakah pemberian terapi penggantian DHEA menurunkan lemak perut dan memperbaiki kerja insulin pada lansia. Dilakukan uji terkendali dengan placebo, buta ganda (double blind) dan acak, terhadap 56 lansia (28 perempuan dan 28 laki-laki berusia 71 tahun rentang 65-78) dengan kadar DHEA rendah terkait usia. Peserta secara acak diberikan DHEA 50 mg/hari atau placebo selama 6 bulan. Hasil menunjukkan ketaatan (compliance) terhadap intervensi sebanyak 97% pada kelompok DHEA dan 95% pada kelompok placebo. Berdasarkan analisis intention-to-treat, terapi DHEA terhadap placebo menginduksi penurunan bermakna area lemak viseral (-13 cm2 terhadap +3 cm2; P=.001) dan lemak subkutan (-13 cm2 terhadap +2 cm2; P=.003). Area AUC insulin selama OGTT berkurang secara bermakna (-1119 muU.mL per 2 jam terhadap +818 muU/mL per 2 jam, P=.007). Berlawanan dengan kadar insulin yang lebih rendah, AUC glukosa tidak berubah, sehingga indeks kepekaan insulin (sensitivity index) meningkat bermakna +1.4 terhadap -0.7, P=.005). Kesimpulan penggantian DHEA dapat berperan dalam pencegahan dan pengobatan sindrom metabolik berhubungan dengan obesitas abdominal. 11 Rabijewski M, Zgliczynski W. dari Departement of Endocrinology Medical Center of Postgraduate Education, Warsaw, Poland melaporkan “Pengaruh positif terapi DHEA terhadap resistensi insulin dan lipid pada laki-laki dengan penyakit jantung koroner dikuatkan dengan angiografi – studi pendahuluan“. Mereka meneliti 30 orang laki-laki berusia 41-60 (rerata usia 52±0.90) tahun dengan kadar DHEA-S serum <2000 µg/l, yang diacak pada uji potong lintang, kendali-placebo, buta ganda. Subyek menyelesaikan 80 hari studi dengan 40 hari DHEA oral 150 mg sehari atau placebo, diubah setelah masa pencucian 30 hari. Hasil menunjukkan peningkatan 4,5-lipat kadar DHEA-S, penurunan kadar insulin 40% (p<0.005) dan indeks resistensi insulin puasa (fasting insulin resistance index = FRI) 47% (p<0.004), juga kadar kolesterol total dan kolesterol LDL menurun secara bermakna (berturut-turut dari 222.9±6.6 mg/dL menjadi 207.4±6.6 mg/dL dan dari 143.9±6.9 mg/dL menjadi 130.5±6.0 mg/dL, p<0.05). Kadar glukosa turun bermakna di bawah nilai garis dasar (p<0.001), kadar Estrogen meningkat bermakna (p<0.05), kadar Estrogen meningkat bermakna (p<0.05). Kadar T, LH, FSH, IGF-I, kolesterol HDL, trigliserida secara statistik tidak bermakna. Toleransi terhadap pengobatan baik tiada pengaruh yang tidak diinginkan. Disimpulkan pengobatan DHEA pada laki-laki dengan kadar DHEA rendah menurunkan kadar kolesterol total, insulin dan glukosa serta indeks resistensi insulin puasa sehingga mungkin bermanfaat terhadap risiko penyakit jantung koroner. 12 Dari Jerman, Rommler dari Praxisklinik, Hormonzentrum Munchen, melaporkan “Adrenopause dan dehydroepiandrosterone: terapi farmakologis terhadap terapi penggantian“. Mereka meneliti 100 orang laki-laki dan 100 orang perempuan, usia 46-74 tahun, melampaui masa 6-12 minggu untuk mencapai dosis DHEA oral harian yang cukup, Tujuan untuk menaikkan kadar puncak DHEAS harian mencapai 2.0-2.8 pg/ml pada perempuan dan 4.0-5.0 pg/ml pada laki-laki, yaitu kadar yang diperkirakan rentang optimal pada orang dewasa sehat usia dekade ketiga (kontrol). Hasilnya adalah 5, 10, 15, 25 atau 50 mg DHEA dalam 18, 26, 34, 19 atau 3% perempuan dan 15,25,50,75 atau 100 mg DHEA dalam 5,13,51,17 atau 14% dari laki-laki memenuhi. Rejimen dosis yang disesuaikan ini menaikkan kadar serum (nilai rerata±SD) bermakna (p<0.01): (a) pada perempuan DHEAS dari 0.7±0.4 ke 2.4+0.5 µg/ml, T bebas dari 0.4±0.4 ke 0.9±0.5 pg/ml dan A dari 0.8±0.4 ke 1.4±0.4 ng/ml, dan (b) pada laki-laki dengan kasus DHEAS dari 1.4±0.5 ke 4.1+0.7 µg/ml, T bebas dari 10.9±4.1 ke 14.7±4.5 pg/ml, dan A dari 1.2±0.5 ke 2.0±0.6 ng/ml, Estron dari 28±14 ke 41±19 pg/ml dan Estradiol dari 16 ± 8 ke 31 ± 15 pg/ml. Pada kasus dengan dosis tidak cukup didapatkan efek samping seperti mengantuk, gelisah, sakit kepala, acne/hirsutism, effluvium atau odors berturutan pada 34, 17, 9, 31, 21 dan 11% dari kelompok perempuan. Setelah disesuaikan dosis perorangan untuk memenuhi kadar DHEAS serum yang cukup efek samping ini berkurang secara bermakna (p <0.05; p<0.2) pada kasus dengan sakit kepala. Disimpulkan bahwa pada kasus andrenopause terapi penggantian DHEA dosis rendah yang “disesuaikan secara perorangan” antara 5-50 mg kepada perempuan dan 15-100 mg untuk laki-laki untuk meningkatkan kadar puncak DHEAS sampai mencapai rentang fisiologis pada dewasa lebih muda dapat dijalankan rutin selama 5 tahun dengan ketaatan yang amat baik dari pasien. 13 Ada pula beberapa laporan tentang pemberian Testosteron. Kenny AM dkk dari Center on Aging, University of Connecticut Health Center, Farmington, USA melaporkan “Pengaruh testosteron transdermal terhadap tulang adn otot laki-laki tua dengan kadar testosteron biovailabilitas rendah“. Mereka meneliti 67 orang laki-laki berusia rerata 76±4 tahun (rentang 65-87) dengan kadar T bioavailabilitas (Tb) kurang dari 4.44 nmol/l (batas rendah rentang normal dewasa). Secara acak responden menerima T transdermal atau placebo selama 1 tahun. Semua responden juga menerima penambahan kalsium 500 mg dan vitamin D 400 IU. Ada 44 (66%) orang yang menyelesaikan uji. Hasil menunjukkan kadar Tb meningkat dari 3.2±1.2 nmol/l (SD) menjadi 5.6±3.5 nmol/l (p<002) setelah 12 bulan pada kelompok T sedangkan pada kelompok kontrol tiada perubahan. Tiada perubahan kadar Estradiol pada kedua kelompok, kadar Estron meningkat pada kelompok T dari 103±26 pmol/l menjadi 117±33 pmol/l; p<017. Kelompok T bertambah 0.3% pada BMD leher femur, sebaliknya kelompok kontrol kehilangan 1.6% setelah 12 bulan (p-.015). Tiada perubahan bermakna penanda tulang (bone tumover) pada kedua kelompok. Kekuatan otot meningkat 38% (p=.017) pada kelompok T dan 27% pada kelompok Kontrol (p=.06). Pada kelompok T lemak tubuh berkurang dari 26.3±5.8% menjadi 24.6±6.5% (p=.001), dan LBM meningkat dari 56.2±5.3 kg menjadi 57.2±5.1 kg (p=.001). Kelompok T menunjukkan peningkatan PSA dari 2.0±1.4 µg/l menjadi 2.6±1.8 µg/l (p=.04), sedangkan kelompok placebo juga menunjukkan peningkatan dari 1.9±1.0 µg/l menjadi 2.2 ± 1.5 µg/l (p=.09). Tiada gejala atau tanda pembesaran prostat jinak (benign prostate hyperplasia). Disimpulkan bahwa Testosteron transdermal mencegah kehilangan tulang pada leher femur, menurunkan lemak tubuh, dan meningkatkan massa tubuh nirlemak pada kelompok laki-laki sehat usia lebih dari 65 tahun dengan kadar rendah Testosteron bioavailabilitas. Kedua kelompok menunjukkan penambahan kekuatan otot tungkai bawah, kemungkinan karena manfaat vitamin D. Testosteron meningkatkan kadar PSA derajad sedang tetapi tiada perubahan gejala atau tanda hiperplasia prostat. 14 Dari Italia, Isidori AM dkk dari Cattedra di Andrologia, Universita ‘La Sapienza’, Rome melaporkan hasil meta-analisis “Pengaruh testosteron terhadap susunan badan, metabolisme tulang dan pola lipid serum pada laki-laki usia pertengahan: suatu meta-analisis“. Mereka telah melakukan telaah sistematik terhadap sejumlah uji terkendali acak (randomized controlled trials = RCT) menggunakan database MEDLINE, Cochrane Library, EMBASE dan Current Contents. Seluruhnya ada 29 RCT yang layak dengan 1,083 subyek yang dinilai, 625 diacak untuk T, 427 untuk placebo dan 31 untuk kelompok kontrol. Rerata usia 64.5 (rentang 49.9-77.6) tahun dan rerata T serum 10.9 (rentang 7.8-19) nmol/l. Pengobatan T menghasilkan pengurangan 1,6 kg (CI: 2.5–0.6) lemak tubuh total, peningkatan massa lemak bebas 1,6 kg (CI: 0.6–2.6), dan tiada perubahan berat badan. Pengaruh T terhadap kekuatan otot heterogen, kepadatan mineral tualng (BMD) membaik pada spinal lumbal dengan +3.7% (CI: 1.0–6.4%), tetapi tidak pada leher tulang paha, dan pengurangan menetap (consistent) penanda resorpsi tulang. Kadar kolesterol total turun 0.23 mmol/l (CI: -.037 – -0.10) atau 8,9 mg/dl, khususnya pada laki-laki dengan garis dasar nilai T lebih rendah, dengan tiada perubahan pada kolesterol LDL, Pengurangan bermakna kadar kolesterol HDL dijumpai hanya pada nilai T yang lebih tinggi pada garis dasar (-0.085 mmol/l, CI:-0.017 – -0.003 atau 3,3 mg/dl). Analisis metaregresi dan kepekaan menunjukkan bahwa dosis/jenis dari T yang dipergunakan, khsusunya kemungkinan aromatisasi, menjelaskan heterogenitas pada penemuan pengamatan densitas tulang dan kadar kolesterol HDL di antara subyek. Kesimpulan perkiraan pengaruh pengobatan rerata dengan Testosteron pada laki-laki usia pertengahan. Penemuan ini cukup kuat untuk membenarkan penelitian intervensi lebih lanjut yang difokuskan pada sasaran pilihan lain ke dampak klinis khsusunya sistem kardiovaskular, metabolik dan neurologis. 15 Untuk pengaruh pemberian Testosteron kepada perempuan Somboonporn W dkk melaporkan “Testosteron untuk perempuan peri- dan pasca menopause“. Mereka meneliti manfaat dan risiko terapi T kepada perempuan pada masa peri- dan pasca- menopause yang sebelumnya kontroversial dan belum pernah ditelaah secara sistematis. Peneliti menelusuri Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register, The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Biological Abstracts, PsycINFO, CINAHL, daftar rujukan naskah, masukan perusahaan farmasi dan peneliti. Dibandingkan secara acak T ditambah terapi hormon (TH) terhadap terapi hormon saja pada perempuan masa peri- atau pascamenopause. Telaah meliputi 23 uji dengan 1957 peserta, median lama studi 6 bulan (rentang 1.5 – 24 bulan). Keterbatasan utama adalah attrition bias dan tiada masa pencucian (washout period) pada studi potong lintang. Didapatkan bahwa penambahan T kepada TH memperbaiki skor fungsi seksual untuk perempuan pasca menopause. Pengaruh tidak diinginkan yang bermakna adalah penurunan kadar kolesterol HDL. Disimpulkan bahwa jumlah studi yang sedikit membatasi kekuatan meta-analisis untuk memberikan kesimpulan tentang manfaat dan keamanan. Namun terbukti bahwa menambahkan Testosteron kepada terapi hormon memberikan pengaruh baik terhadap fungsi seksual pada perempuan pasca- menopause.16 Page ST dkk dari Wesley Woods Health Center, Atlanta, Georgia, USA melaporkan pada tahun 2005 “Testosteron eksogen saja atau dengan finasteride meningkatkan kinerja fisik, kekuatan genggam, dan massa badan lean pada laki-laki lansia dengan kadar testosteron rendah“. Finasteride (F) menurunkan kadar Dihidrotestosteron (DHT). Mereka meneliti 70 orang laki-laki dengan kadar T serum rendah (<350 ng/dl), usia 65 tahun atau lebih, secara acak menerima salah satu dari 3 rejimen selama 36 bulan yaitu 1) T enanthate, 200 mg tiap 2 minggu, dengan pil placebo tiap hari (T-saja); 2) T enanthate, 200 mg tiap 2 minggu, dengan 5 mg F tiap hari (T + F); atau 3) injeksi dan pil placebo. 50 laki-laki menyelesaikan protokol 36 minggu. Didapatkan pengobatan T secara bermakna memperbaiki kinerja dalam uji fungsi waktu (timed functional test) 4.3±1.6% (rerata ± sem, T-saja) dan 3.8±1.0% (T+F) terhadap -5.6±1.9% untuk placebo (P<0.002o) dan meningkatkan kekuatan genggam (P<0.005), meningkatkan LBM [3.77 ± 0.55 kg (T-saja) dan 3.64 ± 0.56 kg (T+F) terhadap -0.21 ±0.55 kg untuk placebo (P<0.0001)], menurunkan massa lemak, dan menurunkan bermakna kadar kolesterol total, LDL dan leptin, tanpa mempengaruhi HDL, adiponektin, atau insulin puasa, Hasil menunjukkan bahwa pengobatan T serum rendah memperbaiki kinerja fisik dan kekuatan setelah 36 bulan, bila diberikan baik tunggal ataupun dikombinasi dengan Finasteride, dan mengusulkan bahwa kadar DHT serum yang tinggi tidak diperlukan untuk pengaruh baik ini pada laki-laki. 17 Hasil-hasil penelitian yang tidak mendukung (Kontra) Pada bulan Januari 2007 Liu H dkk, Standford University, USA telah melporkan hasil telaah berjudul “Tinjauan sistematik : Keamanan dan ketepatgunaan Growth Hormone pada kesehatan lansia“. Melihat penggunaan GH secara luas dan bebas maka peneliti ingin menilai keamanan dan ketepatgunaan pengobatan GH pada lansia sehat. Diteliti dasar data MEDLINE dan EMBASE studi uji dengan kontrol dan acak yang membandingkan pengobatan GH dengan tanpa GH atau GH dan intervensi gaya hidup (latihan fisik dengan / tanpa diet) dengan gaya hidup saja. Ada 31 tulisan dengan jumlah 220 peserta yang menerima GH (107 orang-tahun), usia rerata 69 yahun [SD,6] dan berat badan lebih (indeks massa tubuh rerata 28 kg/m^2 [SD,2]. Dosis harian awal GH rerata 14 µg/kg BB [SD,7] dengan lama rerata 27 minggu [SD,16]. Pengobatan GH menurunkan massa lemak – 2.1g [95% Cl, -0.7 - 0.8]; (P=0.87). Kolesterol total turun -11,21 mg/dL (P=0.006). Densitas tulang dan lipid lain tidak berubah. Sebaliknya subyek dengan pengobatan GH secara bermakna lebih banyak mengalami edema jaringan lunak, artralgia, carpal tunnel syndrome, ginekomasti dan cenderung timbul diabetes melitus dan toleransi glukosa terganggu. Disimpulkan bahwa penelitian terbatas tetapi menunjukkan perubahan ringan susunan tubuh dan meningkatnya kejadian tidak diinginkan. Berdasarkan itu maka GH tidak dapat dianjurkan sebagai pengobatan anti-penuaan. 18 Sebelumnya pada bulan Oktober 2006 Nair KS dkk dari Division of Endocrinology Mayo Clinic, Rochester, USA menulis tentang “DHEA pada perempuan lansia dan DHEA atau Testosteron pada laki-laki lansia”. Pada uji acak, kontrol-placebo, buka ganda yang meliputi 87 laki-laki dan 57 perempuan usia 60 atau lebih. Kadar garis dasar DHEA-S pada kedua jenis kelamin, dan kadar garis dasar T bioavailabilitas (Tb) pada laki-laki, disyaratkan di bawah 15 persentil untuk dewasa muda normal. Laki-laki menerima tablet DHEA (75 mg) sehari, lembar T transdermal (5 mg sehari), atau placebo ganda; perempuan menerima tablet DHEA (50 mg) atau placebo. Setelah 2 tahun pemantauan tiada perbedaan antara kelompok placebo dan kelompok obat aktif dalam kinerja fisik (kapasitas aerobik dan kekuatan otot) atau dalam kualitas hidup diukur dengan kuesioner yang divalidasi. Pada kelompok obat aktif peningkatan densitas tulang dicatat hanya pada leher femur pada laki-laki, hanya pada radius distal pada perempuan. Perubahan ini lebih kecli daripada yang khas didapatkan dengan obat bisfosfonat. Tiada peristiwa yang tidak diinginkan yang terjadi. Disimpulkan bahwa baik DHEA maupun T tidak dapat dipergunakan sebagai penambah untuk anti-penuaan. Selain itu DHEA seharusnya diperlukan sebagai obat yang diatur dan bukan sebagai penambah diet. 19 Pada tahun 1997 Wolf OT dkk dari Center for Psychobiological and Psychosomatic Research, University of Trier, Germany telah melaporkan “Pengaruh penggantian dehydroe-piandrosterone fisiologis 2 minggu terhadap kinerja kognitif dan rasa nyaman pada lansia perempuan dan laki-laki sehat“. Mereka meneliti 40 lansia laki-laki dan perempuan sehat (rerata usia 69 tahun) dengan studi secara kontrol-placebo, buta ganda. Selama 2 minggu subyek mendapatkan DHEA 50 mg sehari, diikuti dengan masa pencucian 2 minggu dan placebo. Sekuens pengobatan diacak dengan pola potong lintang. Semua subyek mempunyai kadar garis dasar DHEAS rendah. Penggantian DHEA meunjukkan peningkatan 5-lipat kadar DHEAS pada perempuan (dari 0.67±0.1 menjadi 4.1±0.4 µg/mL; P<0.001) dan laki-laki (dari 0.85±0.1 menjadi 4.5±0.4 µg/mL; P<0.001). Kadar DHEA, Androstenedion, dan T juga meningkat bermakna pada kedua jenis kelamin (P semua < 0.001). Tidak terdapat perubahan bermakna pada kadar IGF-1 atau insulin-like growth factor-binding protein-3. Penggantian DHEA tidak memberikan manfaat kuat terhadap parameter psikologis dan kognitif. Disimpulkan data yang didapat tidak mendukung ide manfaat kuat penggantian DHEA terdapat rasa sehat atau kinerja kognitif pada lansia sehat. 20 Hasil-hasil penelitian yang belum jelas Pada tahun 2000, Janssens H, Vanderschueren DM. dari Department of Endocrinology, UZ Gasthuisberg, Leuvan, Belgium menulis “Aspek endokrinologis penuaan pada laki-laki: apakah penggantian hormon bermanfaat?” Pada lansia laki-laki sehat diketahui ada penurunan yang terkait dengan usia mengenai hormon yaitu Testosteron (total, bebas dan bioavailabilitas), DHEA, DHEA-S, GH dan IGF-I. Penurunan ini penting walaupun kecil dibandingkan dengan penurunan kadar estrogen pada perempuan pasca menopause. Lansia laki-laki juga kehilangan tulang dan otot, berat badan bertambah dan gairah seksual turun. Karena itu pendapat bahwa terapi hormon adalah “sumber kemudaan” (‘fountain of youth’) yang potensi tampak masuk akal. Namun saat ini studi terkendali placebo acak tentang pengaruh penggantian hormon T, DHEA dan GH pada lansia sehat hanya sedikit, kecil dan jangka pendek. Walaupun ada beberapa hasil bermakna namun kurang mantap. Data dari lansia sehat tidak dapat dialihkan kepada lansia sakit. Disimpulkan masih diperlukan lebih banyak kerja ilmiah sebelum penggantian umum terhadap “hormon gugur” (“falling hormones”) dianggap bermanfaat. 21 Selanjutnya pada tahun 2002, Christmas C dkk dari Division of Geriatric of Medicine and Gerontology, Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Maryland, USA menulis “Pengaruh Growth hormone dan steroid seks terhadap metabolisme tulang dan kepadatan mineral tulang (BMD) pada lansia sehat perempuan dan laki-laki“. Penuaan dikaitkan dengan penurunan keaktifan GH, sumbu steroid gonadal dan BMD pada kedua jenis kelamin. Penggantian estrogen jangka lama memperlambat kehilangan tulang dan mencegah fraktur pada perempuan pascamenopause, sedangkan pengaruh penambahan GH atau T terhadap metabolisme tulang dan BMD pada lansia tetap belum jelas. Pada uji buta ganda, kontrol-placebo, acak, diteliti pengaruh interaktif dan teripisah pemberian rhGH dan / atau steroid gonadal selama 6 bulan terhadap penanda biokimiawi tulang dan BMD pada 125 lansia sehat (>65 years) perempuan terkait usia pada GH dan steroid gonadal. Hasil menunjukkan pada perempuan pemberian GH tetapi bukan GH + terapi penggantian hormon meningkatkan kada osteocalcin dan procollagen peptide (PICP) serum dan ekskresi urin deoxypyridinoline (DPD) crosslinks. Eksresi kalsium urin menurun setelah HRT. Pada laki-laki GH, dan lebih nyata pada GH+T, osteocalcin meningkat. GH meningkatkan PICP serum, dan GH+T meningkatkan DPD urin. Ekskresi kalsium urin tidak terpengaruh pada laki-laki. Pada perempuan pemberian HRT dan GH+HRT, tetapi tidak pada GH, meningkatkan BMD pada spina lumbal, leher femur, dan radius distal. Pada laki-laki GH+T menurunkan ringan BMD pada radius proksimal; tiada pengaruh bermakna terhadap BMD. Kesimpulan pemberian jangka pendek HRT memberikan pengaruh baik terhadap metabolisme tulang dan BMD pada perempuan pasca menopause, yang dengan pemberian tambahan GH tidak berubah bermakna. Pada laki-laki andropause, pemberian T tidak memberikan pengaruh bermakna terhadap metabolisme tulang dan BMD, sedangkan GH+T meningkatkan 1 penanda pembentukan tulang dan penurunan 1 penanda resorpsi tulang. Pengaruh jangka lama pemberian GH+T terhadap BMD pada laki-laki lansia masih perlu diperjelas. 22 Blackman MR dkk dari Division of Endocrinology and Metabolism Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Maryland, USA, juga melaporkan “Pemberian Growth hormone dan steroid seks kepada perempuan dan laki-laki lansia sehat: uji terkendali acak“. Ingin diketahui pengaruh interaktif dari GH dan steroid seks serta pengaruhnya terhadap kekuatan dan daya tahan (endurance) dengan uji kelompok paralel kontrol-placebo, buta ganda, acak selama 26 minggu pada perempuan (n=57) dan laki-laki (n = 74) yang sehat, usia 65-88 tahun. Secara acak subyek mendaptkan GH + steroid seks (perempuan: estradiol transdermal, ditambah medroxypro-gesterone acetate oral, selama 10 hari terakhir dari siklus [HRT]; (Laki-laki : T enanthate, suntikan intramuskular) (n=35); GH+placebo steroid seks (n=30); steroid seks + placebo GH (n=35); placebo GH + placebo steroid seks (n=31) pada pola faktorial 2×2. Hasilnya pada perempuan LBM meningkat 0.4 kg dengan placebo, 1.2 kg dengan HRT (P=.09), 1.0 kg dengan GH (P=.001), dan 2.1 kg dengan GH+HRT (P<.001). Massa lemak menurun bermakna pada kelompok GHdan GH+HRT. Pada laki-laki LBM meningkat 0.1 kg dengan placebo, 1.4 kg dengan T (P=.06), 3.1 kg dengan GH (P<.001), dan 4.3 kg dengan GH+T (P<.001). Massa lemak turun bermakna dengan GH dan GH+T. Kekuatan perempuan menurun pada kelompok placebo dan meningkat tidak bermakna marginal 13.5 kg dengan GH+T (P=.05). VO(2)max laki-laki menurun 1.2 mL/min/kg dengan placebo dan 0.4 mL/min/kg dengan T (P=.49) tetapi meningkat dengan GH (P=.11) dan GH T (P<.001) dan VO(2)max (r=0.320; P=002) langsung berhubungan dengan perubahan LBM. Edema secara bermakna lebih sering pada perempuan dengan GH (39% terhadap 0%) dan GH + HRT (38% terhadap 0%). Gejala Carpal tunnel lebih sering pada laki-laki dengan GH+T (32% terhadap 0%) dan artralgia lebih sering pada laki-laki yang mendapat GH (41% terhadap 0%). Diabetes atau gangguan toleransi glukosa terjadi pada 18 GH laki-laki terhadap 7 pada yang tanpa GH (P=.006). Kesimpulan GH dengan atau tanpa steroid seks pada lansia perempuan dan laki-laki sehat meningkatkan LBM dan menurunkan masa lemak. Steroid seks + GH meningkatkan kekuatan otot secara marginal dan VO(2)max pada laki-laki tetapi tidak pada perempuan. Karena efek yang tidak diinginkan sering ditemukan (terutama diabetes dan gangguan toleransi glukosa), tervensi GH pada lansia perlu dilakukan dengan studi terkontrol. 23 Pada tahun 1998, Morales AJ dkk dari Department of Reproductive Medicine, School of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, USA melporkan “Pengaruh pengobatan 6 bulan dengan dosis harian 100 mg DHEA terhadap steroid seks beredar, susunan tubuh, dan kekuatan otot pada lansia perempuan dan laki-laki“. Pada penelitan sebelumnya mereka memberikan 50 mg DHEA selama 3 bulan kepada lansia laki-laki dan perempuan dan mendapatkan peningkatan IGF-1 sebanyak 10% disertai perbaikan rasa nyaman psikologis dan fisik berdsarkan pengakuan. Pada penelitian kedua ini diberikan dosis 100 mg selama 6 bulan kepada laki-laki (n=9) dan perempuan (n=10) usia 50-65 tahun yang sehat dan tidak obes. Uji secara potong lintang kontrol placebo buta ganda dan acak. Enam belas subyek menyelesaikan 6 bulan placebo dan 6 bulan DHEA oral 100 mg sehari. Hasil kadar serum berasal DHEA, DHEAS, A, T dan DHT berada pada atau di bawah batas bahwa orang dewasa muda. Pada kedua jenis kelamin pemberian DHA mengembalikan kadar DHEA ke rentang dewasa muda dan DHEAS pada atau sedikit diatas rentang dewasa muda. Kadar kortisol serum tidak berubah, akibatnya rasio DHEAS/kortisol meningkat ke kadar pubertal (10:1). Pada perempuan tetapi tidak pada laki-laki, kadar A, T dan DHT meningkat ke kadar di atas rentang dewasa muda. Kadar SHBG basal normal pada laki-laki dan meningkat pada perempuan (7 dari 8 orang dengan HRT). Kadar SHBG menurun lebih banyak pada perempuan (P<0.002)(-40 ± 8%; P=0.002) daripada laki-laki (-5 ± 4%; P=0.02), kadar IGF-I serum meningkat pada laki-laki (16 ± 6%, P=0.04) dan pada perempuan (31 ± 12%. P = 0.02). Kadar IGFBP menurun pada perempuan (28 ± 6%; P=0.02); tidak pada laki-laki. Pada laki-laki tetapi tidak pada perempuan massa lemak tubuh menurun 1.0 ± 0.4 kg (6.1 ± 2.6%, P=0.02) dan kekuatan otot lutut 15.0 ± 3.3% (P=0.02 juga kekuatan belakang lumbal 13.9 ± 5.4% (P=0.01). Pada perempuan tetapi tidak pada laki-laki, peningkatan massa tubuh titak 1.4 ± 0.4 kg (2.1 ± 0.7%; P=0.02). Tiada perubahan laju metabolik basal (BMR), BMD, pyridinoline cross-link urin, insulin dan glukosa puasa, kadar kortisol atau pola lipid pada kedua jenis kelamin. Tiada efek yang tidak diinginkan yang ditemukan. Disimpulkan bahwa terdapat peningkatan kadar DHEA dan DHEAS serta rasio DHEAS/kortisol. Pada perempuan tetapi tidak pada laki-laki didaptkan biotransformasi ke androgen kuat (potent) dekat dan sedikit di atas rentang pada kelompok usia lebih muda. Peningkatan kadar IGF-I serum dijumpai pada kedua jenis kelamin tetapi respons dimorfik nyata pada massa lemak tubuh kekuatan otot lebih pada laki-laki. Perbedaan respons terhadap DHEA mungkin mencerminkan respons khas jenis kelamin terhadap DHEA dan / atau adanya faktor penyerta pada perempuan seperti HRT. 24 Mengenai testosteron lsidori AM dkk dari Cattedra di Andrologia, Universita ‘La Sapienza’. Roma Italia melporkan “Pengaruh testosteron terhadap fungsi seksual pada laki-laki : hasil meta-analisis” pada tahun 2005. Untuk dapat menjelaskan apakah pemberian T pada laki-laki dengan kadar T rendah ringan atau berat memeberikan manfaat maka diadakan penelusuran data studi selama 30 tahun lewat dari dasar data MEDLINE, Cochrane Library, EMBASE dan Current Contents. Seluruhnya ada 17 uji kontrol-placebo, acak yang dapat nilai, meliputi 656 subyek, 285 diacak terhadap T, 284 terhadap placebo (P) dan 88 diperlakukan potongan lintang. Lama median studi 3 bulan (rentang 1-36 bulan). Meta-analisis menunjukkan bahwa pada laki-laki dengan kadar T rerata pada garis dasar di bawah 12 nmol/l, pengobatan T memperbaiki secara sedang jumlah ereksi nokturnal, pikiran dan motivasi seksual, jumlah senggama berhasil, skor fungsi erektil dan kepuasan seksual keseluruhan, tetapi tiada pengaruh terhadap fungsi erektil pada laki-laki eugonadal dibandingkan dengan placebo. Diteliti heterogenitas dengan studi pengelompokkan berdasarkan sifat populasi studi. Nilai potong 10 nmol/l untuk T rerata gagal memprediksi pengaruh pengobatan. Pengaruh pengobatan lebih nyata pada laki-laki higonadal tetapi tidak pada eugonadal. Analisis meta-regresi menunjukkan pengaruh T terhadap fungsi erektil tetapi libido tidak, berhubungan terbalik dengan garis dasar rerata kadar T. Meta-analisis menunjukkan pengobatan T mungkin berguna memperbaiki ED vaskulogenik pada subyek terpilih dengan kadar T rendah atau rendah ringan. Bukti manfaat pengobatan T terhadap fungsi erektil hasus diberi catatan bahwa pengaruh cenderung turun dengan waktu, secara progresif lebih kecil dengan kadar T garis dasar yang meningkat dan data keamanan jangka lama tidak ada. Meta analisis ini menyoroti kebutuhan, pitfalls, dan uji terkendali acak yang lebih lama dan lebih besar. 25 Ringkasan Telah dikemukakan adanya pandangan baru kelompok kedokteran anti-penuaan sebagai cabang baru ilmu kedokteran tentang penuaan sebagai penyakit yang dapat diobati. Diperkenalkan pengobatan dengan hormon terutama Growth hormone, ditambah DHEA, testosteron serta dilengkapi dengan melatonin, anti-oksidan, perubahan gaya hidup, dan lain-lain. Penggunaan hormon secara bebas dengan dosis bervariasi memberikan harapan bagi banyak orang untuk menunda bahkan membalikkan penuaan serta meningkatkan kualitas hidup. Sebaliknya juga menimbulkan kekhawatiran akan akibat yang tidak diinginkan serta pendapat yang meragukan keseluruhan klaim. Telah dikumpulkan hasil penelitan baik yang mendukung (pro), menentang (kontra) dan yang belum jelas untuk dipelajari. Tampaknya masih diperlukan penelitian dengan subyek yang lebih banyak serta jangka lebih lama untuk mendapatkan kesimpulan tentang manfaat dan keamanan. Sementara itu pengobatan dapat diberikan secara penyesuaian perorangan dengan informasi yang jelas dan pemantauan klinis serta laboratoris yang teratur. Rujukan: Klatz R, Goldman R. The new Anti-aging Revolution: Stopping the Clock for a younger, sexier, happier you, 3rd ed, North Bergen: Basic Health Publications Inc. 2003. Klatz R, Kahn C. Grow young with HGH. The amazing medically proven plan to reverse aging. 1st ed. New York: Harper Perrenial. 1997. Rothenberg R, Becker K. Forever ageless. 1st ed. Encinitas: California HealthSpan, 2001. Rudman D, Feller AG, Nagraj HS, et al. Effects of human growth hormone in men over 60 years old. N Engl J Med 1990;323:1-6. Shippen E, Fryer W. Testosterone syndrome. The critical factor for energy, health, & sexuality – reversing the male menopause, 1st ed, New York: M Evens and Company, Inc, 1998. Growth Hormone Research Society. Critical evaluation of the recombinant human growth hormone administration: statement. J Clin Endocrionol Metab 2001; 86: 186870. Vance ML Can Growth Hormone Prvent Aging? N Eng J Med 2003; 348:779-780. Giannoulis MG, Sonksen PH, Umpleby M, et al. The effect of growth hormone and/or testosterone in healthy elderly man : a randomized controlled trial. J Clin Endrocrinol Metab. 2006 Feb;91(2):477-84. Ruiz-Torres A, de Melo S, Krizner M. Ageing and longevity are related to growth hormone/insulin-like growth factor-1 secretion. Gerontology. 2002;48(6):401-7. Villareal DT, Holloszy JO, Kohrt WM. Effects of DHEA replacement on bone mineral density and body composition in elderly women and men. Clin Endocrinol (Oxf). 2000 Nov;53(5):561-8. Villareal DT, Holloszy JP. Effect od DHEA on abdominal fat and insulin action in elderly women and men: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Nov 10;292(18):2243-8. Rabijewski M, Zgliczynski W. [Positive effects of DHEA therapy on insuline resistance and lipids in men with angiographically verified coronary heart disease--preliminary study] Endokrynol Pol. 2005 Nov-Dec;56(6):904-10. Rommler A. [Adrenopause and dehydroepiandrosterone: pharmacological therapy versus replacement therapy] Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 2003 Apr;43(2):79-90. Kenny AM, Prestwood KM, Gruman CA, Marcello KM, Raisz LG. Effects of transdermal testosterone on bone and muscle in order men with low bloavailable testosterone levels. J Gerontol A biol Sci Med Sci. 2001 May;56(5):M266-72 Isidori AM, Giannetta E, Greco EA, et al. Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2005 Sep; 63(3):280-93. Somboonporn W, Davis S, Seif MW, Bell R. Testosterone for peri- and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4): D004509. Page ST, Amory JK, Bowman FD, Anawalt BD, Matsumoto Am, Bremner WJ, Tenover JL Exogenous testosterone (T) alone or with finasteride increases physical performance, grip strength, and lean body mass in older men with low serum T. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1502-10. Liu H, Bravata DM, Olkin l, et al. Systematic Review: The Safety and Efficacy of Growth Hormone in the Healthy Elderly. Ann Intern Med, 2007; 146,2:104-115. Nair KS, Rizza RA, O’Brien P et al. DHEA in Elderly Women and DHEA or Testosterone in Elderly Men. N Engl J Med 2006;355(16):1647-1659. Wolf OT, Neumann O, Hellhammer DH, et al. Effect of a two-week physiological dehydroepiandrosterone substitution on cognitive performance and well-being in healthy elderly women and men. J Clin Endocrinol Metab 1997 Jul;82(7):2363-7. Janssens H, Vanderschueren DM. Endocrinological aspects of aging in men: is hormone replacement of benefit? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2000 Sep;92(1):7-12. Christmas C, O’Connor KG, Harman SM, Tobin JD, Munzer T, Bellantoni MF, Clair CS, Pabst KM, Sorkin JD, Blackman MR Grwoth hormone and sex steroid effect on bone metabolism and bone mineral density in healthy aged women and men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002 Jan;57(1);M12-8. Blackman MR, Sorkin JD, Munzer T, et al. Growth hormone and sex steroid administration in healthy aged women and men: a randomized controlled trial. JAMA. 2002 Nov 13;288(18):2282-92. Morales AJ, Haubrich RH, Hwang JY, Asakura H, Yen SS. The effect of six months treatment with a 100 mg daily dose of dehydroepiandrosterone (DHEA) on circulating sex steroids, body composition and muscle strength in age-advanced men and women. Clin Endocrinol (Oxf). 1998 Oct;89(4):421-32. Isidori AM, Giannetta E, Gianftilli D, et al. Effects of testosterone on sexual function in men: result of a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2005 Dec; 63(6):601-2. Penulis : Prof. Marzuki Suryaatmadja, SpPK(K)